La vaccination contre la COVID-19 en questions - Entretien avec Alain Fischer

Pouvez-vous expliquer le choix de la stratégie vaccinale en France ? Pourquoi avoir privilégié la vaccination des personnes âgées plutôt que celle des jeunes qui sont pourtant potentiellement des super-contaminants ?

Dans un contexte où l’on ignore si les vaccins réduisent la transmission du virus, la France a choisi, comme la plupart des pays, et conformément aux préconisations de la Haute Autorité de Santé, de protéger au plus vite les plus fragiles et les plus exposées, c’est-à-dire les personnes âgées en maison de retraite. Pour rappel, le risque de mortalité chez les plus de 80 ans est de 8,3 %. Les personnes en maison de retraite représentent environ 900 000 personnes.

La plupart des autres pays ont d’emblée choisi de vacciner en priorité les professionnels de santé, et la France elle-même a rapidement élargi, au bout d’une semaine, la vaccination aux professionnels de santé âgés de plus de 50 ans, qui représentent 1,2 millions de personnes en France. Les personnes âgées de plus de 75 ans hors EHPAD soit environ 5 millions de personnes et les patients qui ont des pathologies à très haut risque - soit un peu moins de 1 million de personnes - sont vaccinées en France depuis le 18 janvier.
L’idée est d’avancer le plus vite possible dans la vaccination de ces populations pour pouvoir ensuite vacciner la tranche des 65-74 ans. Cependant, la France ne disposant pour le mois de janvier que d’un peu plus de 2 millions de dose de vaccin, et à raison de deux doses par personne, on ne parviendra pas à vacciner toutes ces personnes dans l’immédiat. Il faudra plusieurs semaines.

Comment expliquez-vous la relative lenteur de la campagne de vaccination en France en comparaison avec d’autres pays voisins ? L’Académie des sciences, comme d'autres, s'en est d’ailleurs étonnée¹...

Compte tenu des exigences logistiques² complexes des vaccins à ARN messagers - seuls vaccins utilisés actuellement en France -, la vaccination doit avoir lieu obligatoirement dans des lieux garantissant leur conservation optimale une fois le vaccin décongelé. Pour les maisons de retraite, il a été décidé que ce serait le vaccin qui irait vers les personnes et non l’inverse. Ce choix a été discuté, sur le plan éthique et humain, et il est à mon avis hautement respectable. Mais il implique de l’anticipation logistique pour livrer progressivement les 8 000 maisons de retraite sur tout le territoire. L’opération est en cours depuis le début du mois de janvier.
Tout s’organise en parallèle pour permettre aux personnes qui le souhaitent de se faire vacciner dans un des 800 centres de vaccination en France : un site internet, un numéro de téléphone, des courriers envoyés par la CNAM aux personnes âgées...

La France a pris un petit peu de retard par rapport à ses voisins, comme l’Allemagne, l’Italie et l’Espagne. Mais il faut comparer des chiffres comparables. Il est notamment plus facile de vacciner des personnels de santé que des personnes âgées. Or l’Italie n’a vacciné que des personnels de santé. Certains pays européens ont débuté après nous, comme les Pays-Bas et la Belgique. Chacun compose avec ses propres caractéristiques organisationnelles. Aujourd’hui, en France, la vaccination est sur les rails. Un peu plus d’un million de personnes seront vaccinées d’ici la fin du mois de janvier. Les personnes âgées, les personnes à risque et les professionnels de santé seront vaccinées d’ici le printemps 2021, et près de 20 millions de personnes devraient pouvoir avoir reçu les deux doses de vaccin d’ici l’été.

Dans son rapport du 14 janvier dernier, Santé Publique France fait état d’une forte augmentation du nombre de cas confirmés, plus marquée chez les moins de 20 ans (+46% chez les 0-14 ans). Est-ce dû à l'émergence des nouveaux variants du virus en France ? Face à ces nouveaux variants plus contagieux ne faudrait-il adapter la stratégie vaccinale et vacciner également les plus jeunes ?

Pas pour l’instant, il reste indispensable dans l'état de connaissances de privilégier les personnes les plus vulnérables et de réduire la charge de soins dans les hôpitaux. Par ailleurs les vaccins n’ont pas encore été testés chez les enfants.

Quels sont les vaccins qui sont actuellement utilisés, ceux qui sont en cours de développement et ceux que l’on attend ?

La majorité des stratégies vaccinales en cours de développement cherchent à produire une immunité contre la protéine Spike.

La première d’entre elles consiste à développer des vaccins à ARN messager qui code pour cette protéine Spike. Parmi ces vaccins, on compte celui de la société Pfizer, disponible en France, en Europe et dans d’autres pays depuis la fin décembre (la France en a largement commandé), le vaccin Moderna, qui vient juste d’être approuvé, et le vaccin allemand CureVac, dont on attend les résultats de la phase III vers le mois de mars, et qui serait donc disponible au printemps.

Une deuxième stratégie consiste à insérer l’information génétique dans un vecteur viral en utilisant des adénovirus non réplicatifs, c’est-à-dire des virus qui ne sont pas pathogènes et qui ne se multiplient pas chez l’hôte. Ils permettent l’infection des cellules et la production de la protéine. C’est la technologie des vaccins Astra Zeneca, développés à partir d’une recherche menée par l’université d’Oxford. Pour l’Europe et la France, les données concernant ce vaccin seront examinées fin janvier par l’Agence européenne du médicament, qui gouverne l’ensemble des autorisations pour l’Union européenne. Si l’appréciation était positive, le vaccin pourrait être disponible en février.
Un autre vaccin de la même classe est en cours de développement par la société Janssen. On attend les résultats vers mars, et il serait disponible au printemps.

Les vaccins à protéine recombinante sont plus "classiques" Le premier dont on espère avoir les résultats positifs est Novavax, qui serait disponible vers mai. Le second, celui de Sanofi, a malheureusement pris du retard : ses résultats sont attendus au cours du second semestre 2021.

Une quatrième stratégie consiste à insérer l’information génétique dans un vecteur viral réplicatif. Le projet de l’Institut Pasteur, fondé sur le virus du vaccin de la rougeole modifié, était une approche intéressante. Il a malheureusement été abandonné fin janvier, ses résultats n’étant pas jugés suffisamment satisfaisants.

Il existe enfin une stratégie ultra-classique mais essentiellement en Chine, fondée sur le recours à des virus inactivés voire des virus atténués. Cette dernière stratégie est plus risquée qui n’est pas développée en Europe.

Pourquoi la France n’a-t-elle pas encore mis au point de vaccin ? Pouvait-on prévoir dès le départ le type de vaccin qui serait adapté à ce type de virus ?

Le fait qu’il y ait une diversité d’approches est une bonne chose : cela augmente les chances de succès. C’est l’expérience et le temps qui diront si tel ou tel vaccin est plus efficace. Ce qui est certain, c’est que s’il y avait un vaccin qui bloquait plus qu’un autre la transmission, ce serait celui-là devrait être privilégié pour vacciner les gens les plus jeunes, car ce sont eux qui sont les plus contaminants. Cela permettrait d’arriver plus rapidement à une immunité collective.
Sur ce plan, l’approche française développée à l’Institut Pasteur, malheureusement abandonnée aujourd'hui, et fondée sur un vaccin existant de rougeole modifié pour être adapté à la COVID-19 était originale et astucieuse. Il y a d’autres projets français : le virus inactivé (Valneva) et quelques autres plus en amont.

Comment fonctionnent les vaccins à ARN messager³, comme celui de Pfizer, utilisé actuellement pour la vaccination en France ?

Dans le cas du vaccin à ARN messager proposé par Pfizer et Moderna, c’est un ARN messager synthétique de la protéine Spike, légèrement modifié pour accroître la stabilité de la protéine, présente à la surface du coronavirus, qui est injecté. Pris en charge par la machinerie de la cellule, cet ARN est traduit pour produire en quantité des protéines Spike, qui dont reconnu par le système immunitaire et stimulent la réaction de défense dirigée contre le virus. Des lymphocytes T et B sont ainsi générés, associés à la production d’anticorps par des plasmocytes à longue durée de vie. Au moment de l’infection, le système immunitaire sera donc prêt à réagir en produisant notamment les anticorps capables de neutraliser le virus.
L’ARN messager est dégradé très rapidement, en quelques jours, et ne pénètre pas dans le noyau des cellules.

Quelles sont les conditions de développement et de mise sur le marché des vaccins proposés ? De quelles données dispose-t-on pour les vaccins qui circulent aujourd’hui ?

Pour ces vaccins, grâce à la mobilisation sans précédent des chercheurs et des industriels, il a fallu moins d’un an, contre 8 à 10 ans habituellement, pour mettre au point l’ensemble de la chaîne de procédés de production selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments, puis pour réaliser les essais précliniques chez l’animal, les phases cliniques démontrant l’efficacité et la sécurité de ces vaccins chez l’homme, obtenir l’approbation des agences réglementaires et enfin pour les produire en grande quantité.

La grande majorité des personnes vaccinées dans le monde à ce jour l’ont été avec le vaccin Pfizer. La vaccination avec Moderna débute seulement, et pour l’instant Astra Zenaca ne concerne que la Grande-Bretagne, le Canada et l’Argentine.

Les autorisations pour les vaccins Pfizer et Moderna sont fondées sur des essais de phase III réalisés sur 21 000 sujets vaccinés et 21 000 sujets ayant reçu un placebo pour le vaccin Pfizer, et sur environ 15 000 sujets pour Moderna, avec l’injection de deux doses à trois semaines d’intervalle pour Pfizer et de deux doses à quatre semaines d’intervalle pour Moderna.

Les résultats en termes d’efficacité, au moins à court terme, sont spectaculaires, bien au-delà des espérances, puisque pour un vaccin comme pour l’autre, les taux de protection contre la maladie pour les personnes entre 15 et 75 ans sont de 95 % avec pratiquement pas de formes graves (aucune dans l’essai Moderna, une dans l’essai Pfizer, contre quelques dizaines chez les sujets placebo).

Quelles sont les incertitudes sur ces vaccins ?

La durée d’efficacité à ce jour est de l’ordre de 2 à 3 mois. Il faut attendre pour voir comment les évolue cette protection que l’on espère cependant relativement durable. On ne sait pas, même si cela est relativement plausible, si les vaccins préviennent la transmission de la maladie. Nous n’en sommes pas tout à fait sûrs car il existe des modèles expérimentaux où certains vaccins chez le singe préviennent la pneumonie du singe mais des particules virales sont toujours présent dans l’oropharynx. C’est une question cruciale pour la stratégie de vaccination des semaines et des mois qui viennent.

Que savons-nous concernant la tolérance au vaccin de Pfizer ?

De manière classique, il peut y avoir une réaction immédiate dans les 48 premières heures, type maux de têtes, douleurs au point d’injection. La plupart des gens n’ont rien ressenti.
Les effets secondaires sont extrêmement rares : 1/100 000 cas d’accident anaphylactique chez des sujets à très haut risque, c’est 10 fois plus que pour le vaccin de la grippe, mais la plupart de ces personnes peuvent être détectées par un interrogatoire. Ce sont des gens qui ont des antécédents d’allergie extrêmement sévères et rares. Il y a un petit doute qui n’est pas tranché sur un très faible risque de paralysie faciale et il n’y aucune mention dans les observations de maladies auto-immunes.

La Norvège enquête actuellement sur treize décès de patients âgés d’au moins 80 ans et fragiles qui ont été vaccinés avec le vaccin Pfizer et qui pourraient avoir un lien avec des effets secondaires liés au vaccin. Avez-vous des informations sur ces décès ?

D’après les informations disponibles des autorités de santé norvégiennes, il s’agissait de personnes très âgées et particulièrement fragiles. La relation de cause à effet reste à déterminer. Il faut avoir présent à l’esprit qu’en France, chaque jour environ 400 personnes décèdent en EHPAD. En tout état de cause l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) exerce sa vigilance sur tout évènement signalé.

Et pour le vaccin d’Astra Zeneca ?

Il y a eu une alerte chez une personne inclue dans l’essai clinique, qui a développé une pathologie semblable à une sclérose en plaques. Le comité indépendant d’évaluation a conclu qu’il n’y avait sans doute pas de lien avec le vaccin. Il n’y a pas d’alertes en Grande-Bretagne sur ce type d’accident alors que ce vaccin est maintenant administré depuis 2 semaines.

Pour résumer, quels sont les risques des vaccins à ARN messager ?

L’ARN messager ne pénètre pas dans le noyau donc il n’y a pas de risque de modification du génome cellulaire. Le risque théorique d’induire une réponse auto-immune directement via les ARN a été évoqué. C’est un point de surveillance sur toutes les plateformes. Il n’y a eu aucune alerte à ce jour, alors que quelque 25 millions de personnes dans le monde ont reçu ce vaccin.

Par ailleurs, il faut vraiment insister sur le fait que ces vaccins ne sont pas nouveaux : ils sont utilisés en immunothérapie des cancers depuis plusieurs années sans effets secondaires notables. De plus, on utilise également des ARN dans d’autres contextes pour traiter des maladies génétiques. Ce sont des ARN plus petits, mais il s’agit des mêmes types de molécules chimiques. Elles sont utilisées à des doses infiniment plus fortes (5000 fois plus), avec des injections répétées, y compris dans le liquide céphalo-rachidien au contact du système nerveux. Ces stratégies vaccinales n’ont eu aucun effet secondaire significatif que l’on pourrait craindre avec un ARN. La balance bénéfice/risque est donc extrêmement favorable.

Quel est le nombre de vaccins disponibles ou précommandés au cours des prochains mois ?

Il faut que les vaccins obtiennent l’autorisation de mise sur le marché : on l’espère pour le vaccin Astra Zeneca à la fin du mois, mais on ignore encore s’il y aura des conditions d’utilisation. La suite de la campagne de vaccination prévue est dépendante de ces résultats.

La seconde incertitude concerne la livraison des doses de vaccins. Pour le vaccin Pfizer, environ 500 000 doses seront livrées chaque semaine pour les 9 semaines à venir, peut-être un petit peu plus en février. Pour celui de Moderna, un peu moins d’un million de doses au total seront livrées en janvier et février.

La communauté européenne a préacheté les vaccins, dont beaucoup de vaccins Astra Zeneca (près de 3 millions pour février). La France représente 15% de ces achats, au prorata de sa population. Si le vaccin Astra Zeneca est validé, cela permettra de booster très vite la vaccination, sinon il y aurait une certaine tension.

Pfizer qui a annoncé le 15 janvier, une réduction temporaire des livraisons du vaccin prévues en Europe, a finalement estimé que ce retard devrait se réduire à une semaine et a annoncé que les livraisons devaient reprendre le rythme prévu à partir du 25 janvier. Cela aura-t-il un impact sur le rythme de vaccination en France ?

Non seulement de façon marginale.

Quel est le niveau de vaccination nécessaire pour freiner l’épidémie ? Le plan de vaccination prévoit-il de vacciner tout le monde en France ou faut-il plutôt viser les 60% d’immunité collective ?

Il y a un paramètre essentiel que l’on ne maitrise malheureusement pas aujourd’hui, c’est dans quelle mesure les vaccins préviennent de la transmission de la maladie. S’ils bloquent bien la transmission, l’immunité collective doit être obtenue à 60-70% de sujets immunisés. Sachant qu’en France il y a, d’après les chiffres récents, 12% de sujets séropositifs, qu’on peut considérer a priori comme protégés, il suffirait alors de 50-60% de personnes vaccinées pour atteindre l’immunité collective.
L’OMS, dans un dernier avis, n’était pas très optimiste sur cette question, et craignait qu’il n’y ait pas d’immunité collective en 2021. En raisonnant non pas à au niveau de la France, mais à l’échelle mondiale, on estime qu’il y aura 4 milliards de vaccins produits en 2021. Nous sommes 8 milliards d’humains sur la planète, et il faut 2 doses de vaccins. Nous sommes donc effectivement loin du compte.
Dans l’attente la protection des plus vulnérables exercera un effet favorable sur le système de santé en allégeant la charge sur les hôpitaux.

C’est donc le nombre de doses de vaccin disponibles qui sera le facteur limitant. Dans ces conditions, à quelle(s) échéance(s) peut-on espérer atteindre les 60% d’immunité collective ?

Si tout se passe bien, c’est-à-dire si les vaccins sont validés les uns après les autres, si d’autre part il n’a pas d’interruption de production, si la population accepte suffisamment la vaccination, on estime qu’on peut arriver dans le meilleur des cas à 25-27 millions de personnes vaccinées en France fin juin-début juillet.
On peut cependant espérer de bonnes surprises, liées par exemple à des augmentations possibles dans la cadence de production des vaccins. On peut aussi imaginer que même si on n’atteint pas exactement le chiffre attendu pour voir la circulation du virus diminuer par exemple seulement 40 % de la population vaccinée, on pourra de toutes façons diminuer significativement la mortalité, les personnes vulnérables pour l’essentiel ayant été vaccinées, ainsi qu’un effet sur la circulation du virus.

Les vaccins actuels confèrent-t-il une immunité sur le long terme ? Combien de temps ?

Une étude récente, qui n’a pas encore été publiée, montre qu’on peut détecter des lymphocytes spécifiques du virus, notamment de la protéine Spike, dans le sang d’individus qui auraient été infectés jusqu’à 240 jours, soit 7 à 8 mois. C’est une nouvelle encourageante sur la possibilité que le vaccin induise une réponse immune relativement persistante, même s’il y a une variabilité individuelle.

Faudra-t-il se faire revacciner plusieurs fois ?

Tout dépendra de la durée de la protection.

Les vaccins actuels sont-ils capables d’assurer la même immunité contre les virus variants anglais ? sud-africains ? brésiliens ? Des nouvelles versions de vaccins sont-elles prévues/prêtes ?

Les données préliminaires indiquent que les vaccins à ARN induisent des anticorps neutralisants à l’égard du variant anglais. Il y a une réduction modérée de la capacité neutralisante du plasma de sujets vaccinés à l'égard du variant sud-africain. Il n’ y a pas à ma connaissance de données disponibles à l’égard du variant dit brésilien. C’est bien sûr un point de vigilance.

En attendant l’arrivée de leur propre vaccin, est-il question que des groupes pharmaceutiques, comme Sanofi en France par exemple, participent à la production de vaccins déjà sur le marché ?

Oui, c’est en effet envisagé.

Comment le vaccin est-il accepté aujourd’hui par les Français ?

Aujourd’hui⁴ 56% sont favorable au vaccin, 42 % l’étaient en décembre... ce bond de 14 points en un mois est extrêmement encourageant.
Avec l’arrivée de la vaccination, sa bonne tolérance, beaucoup de français prennent conscience de l’importance de cette vaccination. La communication joue un rôle central pour aider à faire accepter la vaccination. La plupart des médecins adhèrent et promeuvent la vaccination. Cependant 20 % des médecins généralistes sont encore réticents à l’égard du vaccin, et la proportion est encore plus importante pour les soignants non-médecins, ce qui nécessite un effort d’information adapté.
Notre devoir, en tant que scientifiques, est d’apporter des informations honnêtes et intelligibles à la population. Il est légitime que les Français se posent des questions sur quelque chose qu’ils ne connaissent pas. À nous de les aider à se forger une opinion raisonnée sur la vaccination.